Enfants, les deux frères Sam et Dean Winchester, sont témoins de l'assassinat de leur mère par un être paranormal, un démon , et grandissent avec leur père qui pourchasse ces êtres et qui entraîne ses fils à prendre la relève. Sam décide de partir a l'université pour commencer une nouvelle vie, une vie normale.
Mais Dean revient auprès de lui, pour lui demander de l' aide, car leur père a disparu alors qu 'il était en train de "chasser". Sam accepte d'aider son frère, mais uniquement pour cette fois. Il promet à sa petite-amie Jessica, de revenir 3 jours plus tard.
Lorsqu'il revient, ils n'ont pas retrouvé leur père, et Sam rentre chez lui, Jessica lui a laissé un mot
" Miss you, love you", il se couche sur son lit, heureux. Deux gouttes de sang lui tombent sur le visage. Il ouvre les yeux. Jessica est collée au plafond, le ventre ouvert, elle s'enflamme : elle a connue la même mort que la mère de Sam.
Il décide alros de retourner auprès de son frère, et pour noyer son chagrin, il part avec lui, retrouver son père et chasser ce démon ...
Chaque épisode montre l'avancée des deux frères dans la recherche de leur père, mais aussi un nouveau mystère a élucider et un nouvel être maléfique à détruire.
